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专访新合生物王弈 | AI+mRNA强强联合,挑战肿瘤免疫治疗新前沿

近日,在第七届易贸生物产业大会现场,RNAScript主编崔雯雯对新合生物联合创始人&CEO王弈博士进行了专访。


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RNAScript主编崔雯雯(右)对话新合生物联合创始人&CEO王弈(左)


王弈博士,毕业于美国卡耐基梅隆大学,美国哈佛大学医学院博士后,曾任哈佛大学Dana Farber 癌症研究中心副研究员,多次在 Nature Methods、PNAS 等顶尖期刊发表论文,其博士期间研发的靶向激发型光动力肿瘤疗法已在美国获批专利。为了将科研成果更高效地转化为临床治疗药物,王弈博士与专业互补的创始成员联合创办了新合生物并出任CEO。2022年,王弈博士先后荣膺「X·36Under36」2022年度S级创业者与蔚澜奖「年度创新青年科学家」。

新合生物作为AI赋能RNA创新药研发领域的佼佼者,凭借领先的技术优势,强大的自主创新能力以及高价值的发展潜力,分别在2020年12月与2021年12月完成2.5亿元的A轮融资与5亿元的A+轮融资,被评为“2021年度医疗健康最具投资价值企业”,同时入围“2022未来医疗100强·中国创新生物医药榜TOP100”。

正如其官网首页标语所示,AI赋能RNA药物研发是新合生物的特色。据悉,该公司已搭建多组学大数据采集平台及多重生物组学数据库,利用AI及生信技术进行深度药物靶点挖掘及全自动药物设计,用于创新性RNA药物研究。目前在研管线覆盖肿瘤新抗原疫苗、肿瘤微环境免疫调节剂、病毒疫苗等多个方向。


我国或可在肿瘤新抗原赛道实现弯道超车

Q:新合生物新抗原肿瘤疫苗已经进入临床试验阶段,您怎么看肿瘤新抗原赛道的发展?

A:肿瘤新抗原作为肿瘤免疫治疗最理想的靶标,不论在国内还是国外,都是非常新的赛道。人们初次认识到肿瘤新抗原的概念大概在2000年左右,至今仅20多年的时间。它真正发展起来进入相对偏应用的场景始于二代测序的蓬勃发展,人们在积累了大量数据之后,开始进行算法的开发及肿瘤新抗原的预测与验证,我认为现在它才正式进入快速上升阶段。

关于新抗原肿瘤疫苗研发,目前国内外差距还不太明显,大家都处于同一起跑线,且国内样本更为丰富,为研发提供了重要的数据基础,所以国内企业是很有可能弯道超车的。

Q:这两年国内外做肿瘤新抗原的企业还是蛮多的,这个赛道的竞争压力大吗?

A:其实不算太多,而且大部分集中在国外做这方面的研究,国内相对少一些。在美国是很多院校在主导,专注做肿瘤新抗原的企业不是很多。国内这两年也有一些优秀的企业涉足该领域,从数量来讲还不能构成竞争关系,更多的是大家在共同推动新抗原在肿瘤免疫治疗上的应用与发展,处于努力把新抗原推进到临床应用的初始阶段。


多方合作,拓管线,促发展

Q:我在看mRNA疫苗对生物医药产业相关影响的报道时,也常看到对合作的强调,甚至有说合作是生物医药发展的新趋势。

A:过去几年国内生物医药行业蓬勃发展,产业链上下游的企业都在发挥自身优势寻求合作共赢,这种合作模式也会加快研发速度,推动产业整体发展。

在美国和欧洲一些国家,相对成熟的生物医药行业的学术界、Biotech公司、CRO公司以及Biopharma是有明确分工的,前后衔接也比较流畅。早期由院校去做创新,技术成型后快速转到Biotech公司做产品的开发或技术平台的工业化,之后再由CRO公司在过程中去进行对应的辅助,最后由Biopharma公司去进行临床试验,包括最终的商业化。我一直都觉得这样上下打通式的布局,才是对社会资源最好的利用。

Q:看报道,新合生物联合Dana-Farber癌症研究中心在开发干湿结合的新抗原识别技术,咱们在合作方面都有哪些进展?

A:一直以来,新合生物都以一个开放的平台去拥抱各种创新技术,在行业方面我们已经和中科院、清华大学、复旦大学、信达生物等多家国内科研机构和知名药企达成科研合作,国际上也与美国的Dana-Farber癌症研究中心、英国的PhoreMost、加拿大的Integrated Nanotherapeutics、韩国的MDimune开展不同层面的技术合作。

我们相信未来行业的发展会是一个共促共进、共享共赢的态势,只有大家强强联手发挥各自优势,才能实现价值最大化。我们也希望携手更多行业同道,并肩投入到中国生物医药行业的蓬勃发展中,推动更多创新药及技术平台的上市和应用。

Q:看到官网上,咱们新合生物已有十几条管线,最快的一条目前已在北京协和医院开始研究者发起的临床研究(IIT),用于治疗晚期实体瘤,公司对各管线的进展有什么预期吗?

A:我们的管线在陆续进入临床探索阶段,目前已经在北京协和医院、北京大学肿瘤医院、解放军总医院、郑州大学第一附属医院等多家权威医院开展临床试验,初步也取得了比较好的数据。但新抗原肿瘤疫苗还是个非常新的方向,现实的说,不论在国内CDE还是美国FDA,新药获批都会有很多潜在的挑战,所以我们会按照预期的目标去努力,中间遇到任何问题积极地去面对和解决就好。


技术创新突破肿瘤新抗原预测三大难题

Q:对国内 TOP10 肿瘤新抗原主要申请人重点申请方向进行分析,可见,肿瘤新抗原的预测、筛选与评估方法是最主要的专利布局领域,Gristone、BioNTech、纽安津生物等都有相关专利布局,咱们新合生物所拥有的独立产权的 NeoCura AI ALPINE 肿瘤新抗原预测系统,有哪些优势与独特性?

A:肿瘤新抗原的预测难点主要有以下几方面。

第一,要看如何寻找新抗原或者从哪些数据中去寻找到真正有用的新抗原;第二,因为新抗原需要被患者免疫系统中HLA(主要组织相容性复合物)提呈到细胞表面,那么它与HLA分子之间亲和力预测的准确性,以及模型在跨HLA亚型整体上的范性,都是影响最终输出的关键因素;第三,是免疫原性,即使注射到患者体内的药物能够被提呈,但是否真正能激发患者的免疫系统反应?这一点是影响最终疗效即免疫激发效果的关键。可以说目前大部分的算法都是基于这三个方向布局的。

新合生物在这三个方向都做了比较多的技术和算法积累,在新抗原与HLA亲和力方面,我们有自己的专利,相关算法MATHLA模型也发表了论文,用非常有限的数据量,提升整体模型的准确性;对泛HLA来讲,尤其是在一些数据量非常小的HLA亚型中,整体性能比目前通用算法有显著提升,这也是我们在这方面的突破;在免疫原性方面,新合也做了长期的积累,现在在Top20的免疫原性预测中,新合的免疫原性预测阳性率已达到75%左右,领先于市面上已公开数据。

此外,我们还在持续地寻找新的突破。要做算法,最离不开的首先是底层设计,其次是数据量本身。我们持续地在跟临床单位合作,丰富整体的数据库,也搭建了验证平台,因为算法需要有输入、输出之后才能反馈其准确性,通过验证平台去给算法提供反馈并帮助其进行优化和迭代,这是个持续性再循环的过程。在这个过程中,我们也加入了一些自己对新抗原整体的理解,去提升整体模型的效果。


肿瘤免疫治疗不止要造“子弹”

Q:可以简单介绍一下公司在肿瘤微环境免疫调节剂 NeoCura IM  这条管线上的考量与布局吗?

A:从公司角度来讲,还是想解决肿瘤免疫相关的问题。肿瘤免疫是帮助人体的免疫系统去打败肿瘤,这里面有三方面的问题需要解决。第一,免疫系统需要有足够多的子弹,比如免疫T细胞,它能够对肿瘤进行特异性地识别和攻击;第二,肿瘤浸润,如何让这些T细胞更好地进入到敌方战场,消灭敌军;第三是肿瘤免疫抑制,肿瘤细胞也很聪明,会通过各种伪装逃避T细胞对它的识别,我们怎样去解除伪装?对于T细胞的耗竭,即肿瘤细胞很快地让T细胞没有作用了,我们又怎么去改善?

当从全盘考虑肿瘤免疫的时候,肿瘤疫苗或新抗原疫苗主要解决的还是第一块的问题,可以持续性提供非常多特异性的T细胞,即持续的有子弹。但是,像肿瘤浸润,在肿瘤微环境里怎么去解除肿瘤伪装,还需要其他助攻,或者与其他的治疗方案进行联用。我认为未来这也是肿瘤免疫治疗一个非常大的发展方向。

像和PD-1的一些联用,Moderna和BioNTech都有临床方案在做,相当于第一个和第三个问题的结合,新抗原疫苗提供足够的子弹,PD-1负责拆掉敌军的伪装,这样的联合可以达到很好的效果,使PD-1不获益或者耐受的患者能够重新获益。

在肿瘤微环境方面,我们希望通过寻找一些增强T细胞激活、增强T细胞浸润,以及使T细胞能够在肿瘤内部有更长效作用的因子,进行对应开发。初期来看,肯定希望它能单独成药,但从更长远来看,还是希望能够与现在在开发的肿瘤疫苗去进行联合,达到1+1>2的效果。

Q:可以简单介绍一下公司在NeoCura PV 这条管线上的考量与布局吗?

A:这块还是以预防性疫苗为主。我们非常看好mRNA在整个疫苗方向的发展,因为它在免疫激活方面确实表现出了比较强的优势,且预防性疫苗也有非常大的市场。在这条管线上新合主要以合作为主,我们做早期开发,后面会和一些疫苗厂商合作进行联合开发。

从我本人经历来讲,之前在哈佛医学院读博后的时候,就在做两个大的课题,一个是肿瘤疫苗,一个是艾滋病疫苗,在预防性疫苗方面也有多年的积累,其实这些是有很多可迁移性的。虽然新合在这块的布局没有在肿瘤领域多,但会更专、更精。


团队的共同信念、互信、互补成就了新合

Q:从融资规模到与信达、INT 等著名企业之间合作的建立,新合生物在中国 mRNA 创新药赛道无疑已是排头兵。对于创业的成与败,您有怎样的心得体会?新合生物的成功得益于哪些因素?

A:创业最重要的是团队,因为做任何事情都是靠人。初创团队需要有共同的信念,因为整个创业过程会比较长,中间遇到的挫折也比较多,肯定会有意见相左的情况,这就需要整个团队有明确的共同目标;其次是团队的互信,因为“信任”会贯穿于整个公司的运营过程,没有信任何谈协作与发展。

此外,团队的互补性也很重要,大家专业、性格、做事风格的互补会使企业运营得更顺畅。像新合有专门做肿瘤免疫的、专门做算法的、专门做技术平台的专家,整个公司的底层设计会更扎实。从性格上,会有相对温和一点的,也会有相对强势一点的,大家配合起来做事情会更顺利,什么时候需要谁牵头,也会比较明确。

另外对方向的把握也很重要,在最早期的时候,如何选择合适的投资人或者投资机构,如何更好的整合学术、产业及临床的资源,都需要好好规划。


mRNA泡沫破灭或是扎实底层技术的好时期

Q:今年都在说mRNA泡沫破灭,您怎么看?

A:我觉得还是要辩证地看待。在过去两年中,在市场的助力下,我们都在这个过程中积累了大量的经验,吸引了很多优秀人才,也得到资本市场的支持,即使现在到了所谓的“寒冬”阶段,我们依旧有比较充足的“弹药”去推动研发和运营。所以从企业本身来讲,过去一两年市场给到了非常大的红利,现在市场进入了冷静期,大家开始考虑如何更合理使用手上的资源。

现在是个非常好的时期,大家都冷静下来,思考到底如何把整个mRNA技术做到更好。Moderna和BioNTech一直在大量地投入早期技术开发,也正是因为他们之前有过8-10年的技术积累,在新冠来临后才能够快速地做出一款有效的疫苗。我认为新型的药物平台型企业在技术积累上还需要更扎实的底层设计,才能保证后续在管线上更高效的推进。

不过这也是可以分层考虑的,现在大家都有了自己的mRNA技术平台,可以基于现有平台去选最适合的管线进行开发,后面随着mRNA序列设计、递送系统等技术的成熟,再去推进那些更难的管线。如果大家的最终目标都是像马斯克所讲的“mRNA治疗一切”,那在技术底层设计和逻辑上还是有很长的一段路要走。

新合目前的状态就是大家静下心来好好地把底层设计做好,把底层的基础技术打扎实,那么后面不管是基于平台的合作还是基于自身平台去进行管线研发都将拥有坚实的地基,这也是未来几年新合生物的一个努力方向。



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