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差异化才是突破之道 | 对话新合生物潘有东:如何抓住mRNA肿瘤疫苗机遇?

日前,市值千亿美金的mRNA药物头部企业BioNTech公司CEO Ugur Sahin在采访中表示,其公司mRNA肿瘤治疗性疫苗产品最早将于2030年前上市,引发行业众多讨论。

靶点发掘与验证,一直是创新药物研发的痛点问题之一,尤其对以肿瘤抗原为靶标的治疗性疫苗来说,更为关键。二代测序技术的发展和普及、人工智能机器学习算法的迭代和应用,新冠疫情催生下的mRNA技术难点的加速突破及商业化落地,使mRNA肿瘤治疗性疫苗成为可预期的未来。据PubMed预计,2035年全球mRNA市场总规模在230亿美元,其中肿瘤治疗性疫苗有望达到180亿美元。

作为mRNA药物下一个主战场,肿瘤治疗性疫苗,可否在新技术催动下,开启免疫治疗新篇章?有哪些技术壁垒?如何突破?“一针抗癌”能否实现?未来又将走向何处?业界畅想与发问等待回应。为此,写意君对新合生物潘有东博士进行专访,就如上问题展开深入探讨。


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潘有东博士

新合生物首席科学官兼联合创始人


潘有东,新合生物首席科学官兼联合创始人,肿瘤免疫、免疫治疗及新型疫苗研发应用专家,原美国哈佛大学医学院讲师、Brigham/Dana Farber癌症研究中心副研究员,15+年肿瘤免疫治疗研发及临床转化经验,在Nature(2022, 2019, 2017, 2016), Science, Cell, Immunity, npj vaccine等国际期刊发表论文30余篇,并曾荣获美国Partners Healthcare合作医疗创新发明奖、哈佛大学杰出生命科学研究奖,Sanofi-SIBS杰出青年科学家等荣誉。


Q:BioNTech预测2030年前会有mRNA肿瘤疫苗上市,请您分析一下现在加速的原因是什么?

ABioNTech从2008年成立之初即布局肿瘤治疗性疫苗,在该领域有多年研发及临床经验累积,受影响于新冠疫情近3年主攻预防性疫苗的研发推广。随着疫情放缓,又把精力回聚原点,该预测可能主要基于以下两方面:

一是mRNA新冠疫苗的巨大成功为后续mRNA药物产业化铺平道路:

作为一种革新药物形式,新冠之前尚无任何mRNA药物获批上市。新冠疫情极大加速并打通该新型药物从研发、转化、CMC、放大化GMP生产,以及商业化推广等全流程。随着药物审评监管机构对mRNA疫苗相关指导原则的逐步完善,mRNA技术产业化之门被逐步开启。

二是肿瘤治疗性疫苗临床数据积极:

从2017年7月Nature杂志首次报道两项肿瘤新抗原疫苗临床试验进展开始,肿瘤疫苗经历了单药可于外周血检测到抗原特异性免疫T细胞、可于肿瘤组织内检测到特异性免疫T细胞浸润及功能性杀伤、与PD1/PDL1等免疫检查点抑制剂联用显示协同疗效、再到与化疗等多种肿瘤治疗方案多组联用增效,适应症也从黑色素瘤逐步扩展到胶质母细胞瘤、膀胱癌、非小细胞肺癌等,临床应用前景逐步明朗。

近期BioNTech肿瘤个性化新抗原疫苗BNT122与Roche的PDL1单抗Tecentriq联用显著延长晚期胰腺癌患者RFS(无复发生存期);Moderna肿瘤个性化新抗原疫苗4157与Merck PD1单抗Keytruda联用在HNSCC晚期HPV阴性头颈鳞癌的ORR(总缓解率)达到50%,mPFS(中位无进展生存期)9.8个月,均显著高于Keytruda单药治疗HNSCC患者历史数据(后者分别为14.6%和2.0个月)。基于此,BioNTech和Moderna近期分别获得Roche和Merck 3.1亿美金和2.5亿美金合作开发权益,共同推进肿瘤抗原疫苗临床推广。此外,BioNTech的BNT111肿瘤疫苗管线于去年获得FDA孤儿药资格认证及快速审批通道。

Q:前期肿瘤疫苗进展及突破缓慢的原因有哪些?mRNA技术的发展对该领域是否会是一个比较大的推动因素?

A前期肿瘤疫苗进展缓慢的一个主要因素是其靶点多为肿瘤相关抗原(Tumor-Associated Antigen, TAA)。TAA在正常组织亦有表达,有效性会受限于中枢免疫系统耐受(T细胞发育成熟早期中枢免疫器官会筛选并去掉对自体抗原有高亲和力部分),同时由于TAA在自体组织亦有表达,会存在攻击正常组织副作用风险。

mRNA肿瘤治疗性疫苗是一个多学科融合交叉技术,需要临床、免疫、计算机算法开发、化学递送及制剂工艺等多领域专家,技术壁垒高。与有明确非己抗原表位的外源性入侵病毒不同,肿瘤细胞由自体细胞系列突变演化而来,其表面所提呈绝大部分抗原与自体细胞无异;寻找并鉴定高免疫原性的肿瘤特异性新抗原一直是该领域痛点;另一方面大部分肿瘤具有较高异质性,单一抗原靶点难以覆盖其突变全貌,多靶点多管齐下才能保证其杀伤疗效。mRNA药物,开发周期短、平台化强、无基因组整合风险、安全性高,一条mRNA序列可串联20-30条甚至更多抗原表位,再叠加其固有免疫激活效应,是肿瘤疫苗抗原递送上乘之选。

Q肿瘤疫苗开发需要经历哪些关键环节,有哪些要素制约其发展?

A一套完整肿瘤疫苗开发流程主要如下:获取足量病人肿瘤组织和对照组织-全外显子基因组测序及RNA转录组测序-基于人工智能算法平台预测肿瘤新抗原-免疫提呈及免疫原性验证平台验证-mRNA骨架及序列设计优化(Linear/Circular/Self-amplifying mRNA, UTR, SP, PolyA等)-mRNA递送载体包被-CMC放大化工艺完善及GMP-Level制剂生产-IND申报再到I/II/III期临床试验评估其安全性及临床获益,最终NDA新药获批上市。流程内各节点环环相扣,融为一体,最后的成功归功于全流程各环节细节精准把控后的协同叠加;而任何一个环节的落后或差错,都会导致满盘皆输。

举其中个人认为最为关键节点:

1)新抗原预测算法准确性:从之前国外已发表临床数据来看,其所注射肿瘤新抗原应答率普遍偏低,也就是说注射的新抗原真正起作用的仅是其中一小部分;

2)药效评估标准以及临床入组标准:如何更科学的将可受益患者筛选出来进行治疗以及更客观准确的对疫苗的免疫系统激活效果进行评估。

从mRNA疫苗开发来看:

1)靶向高效的新型递送载体,尤其是可靶向抗原提呈细胞或者肿瘤细胞的新型递送载体,并需解决其效率及毒性等问题;

2)mRNA制剂稳定性:目前新冠mRNA疫苗的储存和运输条件分别为-20℃低温及-80℃超低温,条件苛刻且耗费大。开发存储方便并效期持久的新型mRNA制剂,会极大促进mRNA肿瘤疫苗推广。

Q:肿瘤疫苗与PD-1联用效果优异,这种联用能够产生1+1>2的推动因素有哪些?未来会不会有更多其他联用方式?

A肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂如PD1/PDL1单抗都属于肿瘤免疫治疗范畴,科学机理都是激发患者自身免疫系统杀伤肿瘤,不同之处前者负责产生可特异靶向肿瘤细胞的免疫细胞,后者负责解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制,属于同一流程内的前后两个环节,基于此两者联用1+1>2协同效应显著:一方面肿瘤疫苗可增加免疫检查点抑制剂临床应答率(单药应答率仅为20-30%);另一方面可提高患者免疫应答强度,显著延长患者生存期。

肿瘤疫苗另一个潜在应用为与实体瘤细胞治疗联用。以Car-T为例,单次大剂量细胞回输会涉及到瞬时过量细胞因子分泌从而导致CRS细胞因子风暴,极大制约其临床应用;与肿瘤疫苗的联用,一方面可以几个数量级的降低Car-T细胞单次回输量,另一方面可通过多次疫苗免疫增强,持续维持Car-T细胞的数量和功能发挥。

Q:当下国内提倡精准医疗,个性化mRNA肿瘤疫苗是不是也是顺应如此趋势?从新合披露信息来看,目前已与北京协和医院、北大肿瘤医院、解放军总医院及郑大一附院等多家权威医院开展个性化肿瘤新抗原临床试验,在通用型肿瘤疫苗是否也有所布局?

A肿瘤治疗已然过渡到精准医疗时代,医生会基于患者肿瘤分期分型、特异靶点表达水平、患者体质及其前期用药应答记录等设定针对性精准治疗方案。

肿瘤疫苗的精准分三个层面:一个性化,即精准到个人,基于单人基因突变图谱设计仅用于该个体的药物,精准性最高,但同时周期较长,成本偏高;二精准到某一种癌症类型,比如肺癌、胃癌、肝癌等都可以通过筛选覆盖一定患者比例的抗原,提前制备off-the-shelf货架产品以缩短治疗窗口期,价格也会有所下调;三泛癌种肿瘤公共新抗原,普及面广,临床推广度高,但筛选难度大。

三个层面产品研发呈递进依赖关系,在上一层面数据量足够前提下,依次实现,跨越难度高。针对肿瘤公共新抗原,新合也提前有做相关布局,已筛选并验证得到具有一定覆盖度的肿瘤公共新抗原靶点,陆续进入到IND准备阶段。

Q:新合在肿瘤疫苗技术平台有哪些布局及其特色?是否与高校、企业之间有协同?

A针对前面所述mRNA肿瘤疫苗全流程,新合生物已搭建全面完善的技术平台给予支撑,并已建立符合GMP标准的mRNA药物生产车间,支持已开展的多中心研究者发起的临床试验。

以肿瘤新抗原预测算法为例,新合生物拥有独立自主知识产权的肿瘤新抗原算法预测平台(ALPINE),从广度和精度两个层面,进一步优化和迭代:广度层面除了基因点突变,加入由基因融合、缺失、异常剪接、内含子等6大突变来源;而在MHC亚型上也提高了泛性,对亚洲人高频的HLA有更好的覆盖。精度层面,新合自主构建的MATHLA模型相比其它公共算法,对HLA等位基因结合多肽谱的预测准确度提高了30%以上;已开展临床试验数据显示,ALPINE预测新抗原应答响应率高达75%,显著领先于已公开数据。

合作层面,新合与美国哈佛大学医学院/Dana-Farber癌症疫苗研究中心联合开发干湿结合的新抗原识别技术,进一步优化和增强新抗原预测平台的准确度和精度。在肿瘤免疫检查点抑制剂联用方面,新合生物也率先布局,与信达生物签署战略性合作开发协议。此外,新合还与加拿大Integrated Nanotherapeutics、英国Phoremost以及韩国MDimmune等技术平台公司建立合作,始终处于领域前沿并力争有所突破创新。

Q:除肿瘤疫苗外,mRNA平台是否还会有更多可发挥领域?

AmRNA药物作为新一代药物形式变革,优势颇多,不再赘述,可通过以下几个方面彰显其优势:

1)针对难成药或不可成药靶点如KRAS等,可通过mRNA药物结合PROTAC技术,导入肿瘤细胞进行表达调控;

2)针对高疏水性纯化难度高或者半衰期短蛋白类药物,可通过mRNA药物形式实现体内长久表达;

3)利用mRNA表达基因编辑所需CRISPR蛋白,实现体内靶向编辑并提高其精准度;

4)多抗原表位串联,可实现针对多种传染病预防及免疫保护(Pan-Pathogens Vaccine)。制药巨头Sanofi于今年宣布将其旗下疫苗研发管线全部调换为RNA药物形式。除肿瘤疫苗管线之外,新合也开发具有免疫增强偏向性及长效性肿瘤微环境免疫调节因子管线以及传染性病毒疫苗管线,期待未来与更多企业联合开发及临床推广。

Q:针对肿瘤疫苗,您认为国内外差距多大?如要弯道超车,可从哪些方面着手?

A前几天有看到一篇陈枢青教授专访,非常赞同其关于肿瘤新抗原预测算法领域评价:在该领域中国处于国际领先地位。关于临床试验进展,目前国外已有管线推进到II期,国内大部分尚处于IIT研究者发起的临床试验阶段。10月9号,中国CDE公布公开征求《肿瘤治疗性疫苗临床实验技术指导原则》的征求意见稿,其中给出了非常专业前沿的指导建议和意见,也给该领域释放了积极鼓舞的信号。

同质性不可取,突破之道在于差异化:

1)国内临床资源更为丰富;

2)国外肿瘤疫苗临床主要集中在欧美人群高发黑色素瘤、前列腺癌、非小细胞肺癌等,我国高发类型还包括消化道肿瘤如食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌等;

3)创新性技术平台及新型高效靶向递送系统的迭代,以及更为高效的临床给药途径等,都将为突破带来可能。

Q:现在很多试验都是在肿瘤切除后应用,以达到防复发的效果,未来mRNA肿瘤疫苗能否在癌症早期介入?实现“一针消瘤”?

A肿瘤治疗性疫苗从给药到药效发挥,中间需要4-6周左右的免疫建立(Prime)和免疫增强(Boost)期,基于此肿瘤疫苗临床介入的最理想阶段是早中期,适应症为术后防复发/防转移。Moderna与Merck近期合作细节亦披露,本轮合作目标为将肿瘤疫苗应用推到癌症更前期,这与我们观点不谋而合:我们一直认为早期及术后将会是未来肿瘤疫苗发挥最佳疗效的战场。

现在谈“一针消瘤”,为时尚早。如果把抗肿瘤看做一场攻城略地的战争,突破肿瘤屏障犹如攻城,这第一步尤为重要且尚待攻克;一旦城门攻开,肿瘤则会暴露更多可攻击靶点,伴随肿瘤微环境从冷(免疫荒漠)到热(免疫浸润),略地清扫交给免疫系统不在话下。当下肿瘤治疗领域共识是期望通过多疗法联用,先将肿瘤控制在类似糖尿病的慢性疾病范畴,也就是说让患者在不影响其生存质量前提下“带瘤生存”。至于“一针消瘤”,未来可能无限,我们只需留时间于创新和突破。

Q:谢谢潘博。最后可否给大家简要介绍一下新合定位以及对新合未来几年发展给予一下展望?

A“Mediocrity will Never be our Option”这是我们的公司定位。作为一家AI赋能RNA创新药物研发公司,我们有幸汇聚了来自哈佛大学、康奈尔、中国科学院、北大、清华等顶尖研发机构的小伙伴,大家的共识拒绝平庸、追求卓越。在新合我们有6P Principle做事原则,Patient(患者为中心)、Passionate(激情)、Positive(积极)、Proactive(主动)、Persistent(坚持)、Productive(高产)。我们做任何一件事情,从Know What(知道是什么),到Know How(知道怎么做),尤其到Know Better(知道怎么做好),需要扎实创新的底层平台技术累积和突破。我们新合也会持续布局RNA技术平台拓展应用边界,同时深耕免疫领域开发更安全有效的肿瘤免疫治疗,早日推出自己的临床治疗产品,使更多患者获益。



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