2022年尾，BioNTech CEO关于“2030年mRNA肿瘤疫苗上市”的一番发言，唤起人们对肿瘤免疫治疗未来的遐想。2023年3月，Moderna总裁在行业会议上宣称，该公司正在考虑寻求mRNA-4157的加速批准，进一步拉高了行业期待。

海外巨头已经准备抢滩，国内同行处在哪里？本土mRNA肿瘤疫苗，距离上是还有几步之遥？至少，我们看到了突破的希望。

今年3月，由新合生物开发的XH101注射液IND申请获得CDE受理。这是国内首款获得IND受理的mRNA肿瘤新抗原疫苗，针对的胃癌靶点更是全球首创。而这样的成就，来自具有开拓精神的年轻团队，他们依据AI驱动的算法，构建起自己的研发逻辑。

新合生物首个里程碑背后，有哪些积累与努力？XH101之外，这个立足本土、对标国际的团队，还有怎样的星辰大海去远征？

为此，同写意特别采访了新合生物联合创始人&CEO王弈博士，一同探寻创新背后的故事。

王弈

● 新合生物联合创始人、CEO

● 美国卡内基梅隆大学博士

● 美国哈佛大学医学院博士后

● 哈佛大学Dana Farber癌症研究中心副研究员

● 生物化学、生物标记学、免疫疫苗技术专家

下一道免疫防线

免疫疗法在过去十年间重塑了癌症治疗的版图。可看似热闹的背后，不乏尚待突破的隐忧。比如，PD-1单抗的整体响应率只有20%左右；昂贵的CAR-T疗法如果一击不中，回输细胞快速衰竭后，肿瘤生长仍然失控。

面对杀伤肿瘤的“士兵”和“子弹”告急，如何再次激活患者免疫系统，产生针对肿瘤的特异性淋巴T细胞？在王弈博士看来，新抗原肿瘤疫苗会是一条颇具希望的出路。

肿瘤疫苗参与癌症循环（Discov Oncol）

当下，多组学及AI算法的推进，大大提升了新抗原的预测率和准确性，使得肿瘤识别更为精准。此外，新冠疫情推动mRNA技术迅速落地，成功验证此技术平台的安全性和有效性。综合作用之下，一度发展缓慢的新抗原肿瘤疫苗，开始迸发出新的可能性。

3月4日，新合生物提交的国内首款mRNA肿瘤新抗原疫苗的IND申请被受理。这款名为XH101的肿瘤疫苗靶向全球首创的胃癌公共新抗原靶点，迈出了国内mRNA肿瘤疫苗研发里程碑的重要一步。

根据临床前数据，XH101能够有效激发患者的T细胞免疫应答及肿瘤细胞杀伤效应，并在体内产生持久的免疫记忆，为肿瘤防复发、防转移提供可能性。此外，XH101也表现出对晚期以及转移性肿瘤的显著抑制效果。

目前，mRNA新抗原肿瘤疫苗研发中，个性化治疗更受欢迎。这种“私人定制”虽然能够更强更精准激发患者免疫反应，但会受到制备周期与治疗成本的制约：于企业，高度个性化无法快速覆盖多数患者；于患者，等待时间较长，治疗成本相对较高。

而若收集到足够样本数据，通过比对大量患者的新抗原，就有可能发现到一些共有的新抗原类型。针对这些既能覆盖一定患者比例，又能覆盖一定肿瘤比例的新抗原来制备现货产品，患者在进行简单的基因检测后，如果匹配，便可直接接种疫苗。

“无需等待、快捷高效”这是王弈博士对新合生物第一款出线产品的预期。但仅此还不够，对这位年轻的掌门人来说，“这才只是万里长征的0.5步”。

0.5步的背后

海归科学家回国创业，人们往往认为他们的目标在于国际舞台。但至少当下，新合生物不是，王弈博士及其团队首先要“做中国人的创新药”。

选择胃癌作为第一个适应症，就是一个例证。根据国际癌症研究机构（IARC）统计，2020年全球约有110万胃癌病例，中国患者就占到了其中的43.9%，位居全球第一。

“欧美等国家，管线多聚焦于本土的高发癌种，胃癌发病率相对不高，所以针对这个适应症的药物开发明显不够。”王弈博士解释说，“这在一定程度上，造成我国胃癌患者对先进疗法的选择非常有限。未被满足的临床需求更多依赖于立足本土的创新，新合生物希望为中国的肿瘤患者，找到新的解决方案。”

如何将需求落地，则是另一道门槛。

AI驱动的算法，是研发的技术底色，也是新抗原预测的关键因素。后者的准确性与肿瘤疫苗的应答率直接挂钩，但要在大量胃癌患者中，从成千上万的突变找到这样一段免疫原性强、覆盖率广的公共新抗原序列，并不是一件容易的事情。

新抗原预测的核心算法涉及两个部分：一是关于患者的HLA和多肽的亲和力预测，影响到抗原肽复合物能否在肿瘤细胞表面提呈；另外一部分则是对免疫原性的预测，因为并不是所有的抗原都能激发强免疫反应。

“从2018年开始，新合生物在这两方面就开始积累经验。”王弈博士介绍。其自主构建的MATHLA模型，对HLA等位基因结合多肽谱的预测精度和泛性显著优于业界通用模型。

相比国际新抗原预测联盟（TESLA）的预测算法，当下新合生物的新抗原预测系统可将免疫原性预测的阳性率提高到75%左右。2021年Cell发表了TESLA中诸多机构的阳性率数据，就连最高也不及50%，大部分还普遍集中在30%左右。“如果我们打进去的疫苗只有30%有效，那么所激发出的免疫反应也将相当有限。”王弈博士认为，这会对疗效产生极大限制。

自研算法，大大加速了XH101的诞生进程。此外，也离不开技术平台的推动。

AI算法预测出的新抗原，需要进行多维度的验证。而试验后的数据，将会再反馈给算法做优化和迭代。王弈博士进一步解释：“AI的应用需要‘干湿结合’，所以在搭建完算法平台后，我们一直在搭建各种高通量的技术平台。一方面做早期数据积累，另一方面也帮助算法进行迭代和优化。”

新合生物希望以AI算法来驱动RNA全平台，用于肿瘤药物的研发。所以，现阶段新合生物核心算法都是自主研发，希望运用自研算法来驱动靶点发现、药物设计和药物优化等一系列环节。

关关难过，关关过

促使XH101成为国内首款获得IND受理的mRNA肿瘤新抗原疫苗，除了算法以外，新合生物还有哪些优势？王弈博士给出的回答是“专注”。

疫情期间，很多企业把研发重心转移到新冠疫苗的开发上，新合生物却始终聚焦肿瘤疫苗。潮流善变，企业得有自己的“定海神针”，王弈博士深知这一点。

在她的未来蓝图中，扩大公司规模并不是首要目标。王弈博士认为，每家公司都应当将主要资源聚焦在更适合自己的事情上，而在擅长的领域，王弈博士则蓄力打破更多边界线。

从本质上来看，肿瘤疫苗是通过调动自身的免疫系统起效，因此，那些免疫治疗效果欠佳的患者，有望成为最大受益者。从机制考虑，肿瘤疫苗的应用前景也非常广泛：可以从当前肿瘤末线治疗推向早期；也可应用于术后辅助进行防复发、防转移；此外，与PD-1/PD-L1、CAR-T疗法等免疫疗法的联用，同样也充满令人遐想的空间。

客观来说，向前看，挑战仍然不小。

对于公共新抗原疫苗，永远的挑战是如何找到覆盖率更好的新抗原，XH101无疑取得了良好的开端。然而，单一靶点会涉及免疫逃逸等引起的潜在耐药性问题，可采取的策略之一，即是将多个靶点串联在一起，患者只要能匹配上任何一个靶点，就能接受疫苗接种，真正实现多癌种、多人群的覆盖。

王弈博士在对新合生物未来产品的规划中也涉及这一点。她提到，进行XH101的抗原筛选时，其实也一并发掘出多个对肿瘤均有一定覆盖的新抗原片段。目前国外研发的很多公共性疫苗是把3、4个靶点甚至 10 个靶点串联到一起的，患者只要携带其中任何一个靶点，就可以进行接种。如何将优质的抗原更安全有效的进行串联，让更多的人群受益，这也将是新合下一步针对肿瘤疫苗的探索重点。

个性化治疗同样也是新合生物一直以来的研发重地。而与公共新抗原疫苗侧重“共享”不同，个性化疗法的挑战在于CMC——需要在尽可能短的时间内，保质保量完成疫苗制造并回输患者。

王弈博士透露，新合生物已在北京大学肿瘤医院、解放军总医院和北京协和医院开展相关IIT研究，并获得了一些积极的早期数据。这款个性化mRNA肿瘤新抗原疫苗的IND申报也成为业界的期待。

但无论是新抗原肿瘤疫苗的哪条分支，它们都会面临如下共性挑战：优化mRNA疫苗的设计，使其表达更佳、更长效；改进递送，更精准靶向免疫器官；增强免疫激活及免疫记忆分化能力等。

可预见的未来里，这个市场仍离不开上下游的共同努力与协同，新合生物更希望成为立足AI+RNA技术的Biotech标杆，推动产品的源头创新，以产品促合作。

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