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Moderna Ⅲ期成功背后：关于肿瘤疫苗数据的四个灵魂拷问上集我们讲到肿瘤疫苗的前世今生以及不同的技术路线，本期我们继续探讨肿瘤疫苗临床数据是怎样产生的，什么样的临床数据更值得相信？ 当我们谈论疗效时，我们究竟在谈论什么？ 一个数据是否可信，不能只看它的无复发生存率是100%还是80%。更重要的是：哪些患者被算了进去，从什么时候开始计算，以及它究竟在和谁比较。 2026年8月19日，Moderna与默沙东宣布，个体化mRNA新抗原疗法intismeran autogene联合Keytruda，在1,137名高危黑色素瘤患者中，达到Ⅲ期研究的无复发生存期主要终点和无远处转移生存期关键次要终点。 这是全球首个取得阳性Ⅲ期结果的个体化新抗原疗法。 消息公布后，肿瘤疫苗再次成为行业焦点。国内不同厂商既往也都有过各种数据披露。大家会禁不住去比较不同产品的无复发生存率、免疫应答率，试图从这些数字中判断谁的疗效更好。 但数字本身即使没有错，也可能给人错误的印象。 问题往往不在数字，而在数字是怎样产生的。 100%无复发，可能只是样本量太小 目前，国内多数肿瘤疫苗项目仍处于IIT，或者IND获批后的Ⅰ、Ⅱ期阶段。研究样本通常不大，不少项目也没有同期对照组。 假设一项研究只有10名患者。 如果没有人复发，无复发生存率就是100%；如果有2人复发，这个数字立刻变成80%。 两个患者，就能带来20个百分点的变化。 在如此小的样本中，一名患者病情的差异、一次意外失访，甚至随访时间长短，都可能明显改变最终结果。 因此，小样本中的100%，不等于产品已经被证明有效；80%，也不代表产品一定更差。 看到一个漂亮的百分比时，我们首先要问的不是“高不高”，而是“这个数字是怎么算出来的”。 第一个问题：哪些患者被算进去了？ 正式注册临床研究通常会事先规定，哪些患者进入主要分析。 但在IIT或早期单臂研究中，我们经常只能看到“接受治疗并完成评价的患者”，却不知道最初有多少人进入研究，又有多少人在治疗前复发、退出或者失访。 假设一项研究最初有10名患者，其中1人在疫苗开始前复发。剩余9人接受了疫苗，而且都没有复发。 如果报告只计算这9名“完成治疗的患者”，无复发生存率仍然可以写成100%。 这个数字在算术上没有错，但它没有告诉我们完整的故事。 因为对患者和家属而言，真正重要的问题是：最初决定接受这条治疗路径的人，最终有多少人没有复发？ 所以，看到100%时，我们需要先看它的分母： 是所有进入研究的患者，还是所有接受过治疗的患者？是完成治疗的患者，还是最后能够接受疗效评价的患者？ 分母不同，同一个研究可以得到完全不同的答案。 第二个问题：从哪一天开始计算？ 无复发生存率，简单来说，就是从某个时间点开始，经过一段时间后仍然没有复发的患者比例。 关键在于，这个“某个时间点”究竟是哪一天。 它可以从手术开始，也可以从化疗开始、研究入组或者疫苗第一次给药开始。 起点不同，数字就不能直接放在一起比较。 例如，A公司宣布，其胰腺癌疫苗治疗后的3年无复发生存率达到80%。 作为对照，PRODIGE 24Ⅲ期研究显示，接受术后mFOLFIRINOX辅助化疗的患者，3年无病生存率为39.7%。 80%对比约40%，看起来疗效翻了一倍。 但A公司的入组条件是：患者必须完成至少三分之二的高强度化疗，而且在此期间没有复发，才能进入疫苗研究。 这意味着，两个数字根本不在同一条起跑线上。 那些没有进入分母的患者 PRODIGE 24从患者随机进入研究、接近化疗启动时开始计算。 从其无病生存曲线粗略来看，到化疗进行约6个月时，已经有大约15%的患者出现复发或其他相关事件。 而在A公司的研究中，这些患者根本没有机会入组。 他们不是接受疫苗后没有复发，而是在疫苗研究开始前，就已经从分母中消失了。 我们可以用一个简单的例子理解。 假设100名患者从化疗开始接受观察。3年后，有40人没有复发，所以3年无复发生存率是40%。 但在前6个月，已经有15人复发。如果一项疫苗研究只招募平安度过这6个月的85人，那么原来那40名长期未复发患者，占这85人的比例就变成了约47%。 药物还没有产生任何额外效果，参照数字已经从40%升到了47%。 如果研究进一步只招募完成大部分高强度化疗的患者，入组人群的预后还可能更好。 这就是患者筛选带来的差别。 能完成高强度化疗，本身就是一种筛选 mFOLFIRINOX并不是一套轻松的治疗方案。 在PRODIGE 24研究中，75.9%的患者发生过3级或4级不良反应，最终只有67.2%的患者完成全部计划疗程。 能够坚持完成化疗的患者，通常术后恢复得更好、身体状况更佳，而且没有在治疗期间快速复发。 后续分析也发现，完成全部化疗的患者拥有更好的总生存。 但这并不代表我们可以把总生存的改善直接换算成无复发生存，更不能据此算出完成化疗患者的3年无复发生存率是多少。 公开数据不足以支持这样的精确计算。 我们能够确定的是：完成大部分化疗且尚未复发的患者，本身就是经过筛选的较好预后人群。 因此，A公司的80%可能是真实观察到的数字，却不能直接和PRODIGE 24的39.7%比较，更不能据此宣布“疗效翻倍”。 产品究竟带来了多大作用，单靠这个百分比无法回答。  mFOLFIRINOX与吉西他滨组DFS率 图片来源：CONROY T, HAMMEL P, HEBBAR M, et al. FOLFIRINOX or gemcitabine as adjuvant therapy for pancreatic cancer［J］. N Engl J Med, 2018, 379(25): 2395-2406.  辅助化疗完成情况对患者总生存期（OS）的显著影响 图片来源：Conroy T, Castan F, López A, et al. Five-Year Outcomes of FOLFIRINOX vs Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022;8(11):1571-1578. BioNTech的两篇《Nature》，说明了什么？ 国内众多企业选择研究胰腺癌，一个重要原因，是BioNTech与合作方在2023年和2025年先后发表的两篇《Nature》论文。 需要注意的是，这两篇论文来自同一项16人Ⅰ期研究：一篇报告早期结果，另一篇报告更长时间的随访，并不是两项相互独立的临床试验。 在这16名患者中，有8人产生了疫苗诱导的T细胞反应。这些患者的无复发生存明显更好；随访至中位3.2年时，其中6人仍未复发。 这是非常令人鼓舞的结果。 但产生免疫反应的8人和没有产生免疫反应的8人，并不是随机分组的。能够产生强烈免疫反应的患者，可能本身就拥有更好的免疫状态或疾病特征。 因此，这项研究告诉我们：疫苗可以诱导长期存在的T细胞，而且这种免疫反应与延迟复发有关。 但它还不能单独证明，患者不复发完全是疫苗带来的。 它是一束很亮的信号，却还不是最终答案。 什么样的数据更值得相信？ 这正是Moderna最新Ⅲ期结果的重要意义。 在INTerpath-001研究中，1,137名符合相同条件的患者被随机分到两组：一组接受个性化mRNA疫苗联合Keytruda，另一组接受Keytruda单药。 简单来说，就是两组患者站在同一条起跑线上，按照同一套规则接受观察。 这样一来，年龄、疾病分期、身体状况以及其他已知或未知的差异，才有机会在两组之间尽量保持平衡。最终出现的疗效差异，也更可能来自治疗本身。 同时，1,137人的样本量远大于10人或20人的早期研究，个别患者带来的偶然波动也会明显减小。 目前公布的仍然只是顶线结果，具体降低了多少复发风险、绝对增加了多少无复发生存患者，仍需要等待完整数据。总生存期也还在继续观察。 但Ⅲ期研究已经达到无复发生存和无远处转移生存终点。它所代表的证据等级，远高于小样本单臂研究或历史对照。 它并不能证明所有肿瘤疫苗都有效，也不能直接证明这条路线在胰腺癌中同样成立。 它真正证明的是：个性化mRNA肿瘤疫苗已经不再只是一个科学设想。在特定产品、特定联合方案和特定癌种中，它可以经受大规模随机对照研究的检验，并带来临床获益。 对标Moderna：我们的路走对了吗？ Moderna的突破不仅验证了赛道，更立下了一把衡量价值的“金标尺”：即大规模、随机对照、全分析集的数据才是硬道理。 新合生物作为国内深耕个性化mRNA肿瘤疫苗领域的企业，核心管线XH001同样遵循着从早期信号探索到严格临床验证的路径。 包括XH001在内，国内肿瘤疫苗项目积累的早期数据，可以帮助我们判断产品能否稳定生产、是否安全、能否激活肿瘤特异性T细胞，并观察是否出现了改善患者预后的信号。 这些数据非常重要，因为它们决定一款产品是否值得继续走下去。 但早期信号不能代替最终证明。 历史数据可以帮助我们形成判断，却不能代替同期对照；免疫应答可以证明药物在人体内发挥了作用，却不能自动等同于患者不会复发；一个漂亮的无复发生存率可以带来希望，却不能独自证明产品降低了复发风险。 最终，XH001也必须在更大样本、更严格设计的临床研究中，接受同样的检验。 这不是对早期数据的否定。 真正有价值的早期数据，不是让一款产品提前宣布胜利，而是让它有足够的理由走向下一阶段，并在那里接受更严格的证明。 看到一个疗效数据，请先进行灵魂四问 第一，哪些患者被算进去了？ 是所有入组患者，还是完成治疗后能够评价的患者？ 第二，从什么时候开始计算？ 是从手术、化疗开始，还是从疫苗第一次给药开始？ 第三，它在和谁比较？ 是同一项研究中的随机对照，还是入组条件和计时起点都不同的历史数据？ 第四，一共有多少患者？ 是10人、20人，还是上千人？发生了多少次复发，随访了多长时间？ 如果这些问题没有得到回答，100%可能只是一种表象。 如果这些问题都经得住审视，一个没有那么耀眼的数字，反而可能更接近真正的疗效。 当我们谈论疗效时，我们谈论的从来不只是一个漂亮的百分比，而是当患者站在同一条起跑线上，用同一把尺子衡量之后，治疗是否依然带来了真实的改变。 只有到那时，数据才不再只是讲述一个故事，而是开始证明一种疗法。 Moderna的Ⅲ期数据是全球肿瘤疫苗行业的里程碑，但它不是终点，而是竞争的新起点。对于中国创新药企而言，摒弃对单点数据的过度包装，拥抱严谨的临床逻辑，才是通往国际化、赢得市场长期信任的唯一路径。 这一期，我们从临床视角为大家解读肿瘤疫苗的各种数据背后的逻辑，后续，我们将邀请新合生物不同领域的资深专家，围绕mRNA个性化肿瘤疫苗的全流程研发体系，为大家拆解一款符合新合标准的产品，从源头取材到最终走向临床，所要经历的核心考验，敬请期待！ |
